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乙肝大三阳，为何HBV—DNA阴性？
医院检验科张静，今天就这个机会与大家一起分享个案例明明乙肝大三阳为何乙肝DNA阴性。
据世界卫生组织估计，全世界约有3.5亿慢性乙肝感染者，中国约有1亿名慢性乙肝感染者，每年约30万人死于HBV相关肝硬化或者肝癌。近年来，由于乙肝疫苗的普遍接种，我国低年龄组人群的HBV携带率已大幅度下降。
在早期发现就积极治疗可以最大限度长期抑制HBV复制，从而减缓疾病的发展。
目前，诊断乙肝的主要依据是：乙肝五项和HBV-DNA的检测。乙肝五项包括表面抗原（HBsAg）、表面抗体（HBsAb）、e抗原（HBeAg）、e抗体（HBeAb）和核心抗体（抗HBc）。其中HBsAg、HBeAg、抗HBc三项阳性俗称“大三阳”，这三项指标阳性往往提示体内病*复制比较活跃，但是否引起了严重的肝细胞损害，还要看肝功能检测情况和患者的自觉症状。其次，是HBV-DNA检测，血清HBV-DNA定量对HBV感染诊断以及可有效评估抗病*药物的疗效，还可以有效评估NAs停药后复发风险，早期预测干扰素治疗应答。是判断乙肝病*是否复制和有传染性的直接指标，还是抗病*治疗是否有效的直接指标。目前HBVDNA定量检测主要采用实时定量聚合酶链反应法（qPCR法），由于试剂厂家不同，最低检出下限也有所不同。
最近发现了一例乙肝大三阳，但HBV-DNA是阴性的患者。
案例经过：一个患者，1天前因头痛难忍而就诊，门诊常规检查中发现血常规和肝肾功能结果正常，而乙肝五项提示大三阳，随即又做了乙肝DNA检查，HBV-DNA结果呈阴性。
既然e抗原阳性是反映乙肝病*复制活跃较为实用的指标，那么e抗原阳性，一般认为HBV-DNA也应该阳性，乙肝“大三阳”为何乙肝病*(HBV)DNA会阴性呢？
人们的第一反应一定是检测结果出了问题。但是经过复检，结果仍然是乙肝大三阳。
那么是什么原因导致这种检测结果呢？
难道是隐匿性乙型肝炎患者,但不符合HBsAg阴性的指标，此患者HBsAg强阳性，马上就排除了这个可能。换个思路与临床沟通考虑可能是试剂灵敏度的问题，HBVDNA定量检测多采用实时荧光定量PCR方法，由于不同商品试剂盒检验灵敏度的差异，存在假阴性的可能。有些试剂灵敏度只能达到IU/ml，难以检出低病*载量的患者。最新版《慢性乙型肝炎防治指南》将富马酸丙酚替诺福韦(TAF)作为一线抗病*药，TAF的全球Ⅲ期临床试验结果显示，HBeAg阳性慢性乙肝患者接受TAF治疗48周、96周，其HBV-DNA＜29IU/ml的发生率可高达64%，看到这里相信大家心中已经有了答案，医院所用的HBV-DNA试剂盒的检测下限是IU/ml，所以当其低于IU/ml可能是检测不出来的。
因此，可能存在以下原因：1.患者在口服抗乙肝病*药物治疗中，HBV-DNA阴转（血浆中含量低于试剂盒的检测下限）后，HBeAg可以仍然可以阳性，也有部分人可以达到功能性治愈。由于机体免疫系统和现有治疗方案都难以彻底清除肝细胞核内的cccDNA，无论自发清除或是达到功能性自愈的患者在免疫抑制状态下都仍存在HBV再激活风险。
2.急性乙型肝炎约95%以上的患者可凭借自身免疫功能清除乙肝病*，由于HBV-DNA在血液中的半衰期短于HBeAg，故HBV-DNA阴转后，HBeAg仍可阳性，仅百分之五的患者发展为慢性肝炎。
3.假阳性问题，如美国FDA批准的乙肝病*血清学标志物“五项指标”中的HBeAg，正常临界（cutoff）值为1.0S/CO，而＜3.0S/CO的阳性结果中（灰区），就存在假阳性，应引起注意。
那么该例患者乙肝大三阳，但HBV-DNA是阴性的原因到底是什么？
经过追踪发现该患者正在服用恩替卡韦，此次检查是为进行口服抗乙肝病*药物的治疗监测，因此该患者体内病*的载量可能被控制在IU/ml以下，常规的HBV-DNA检测结果为阴，HBeAg依然（+），此时，如换用高敏HBV-DNA检测方法，可能会出现阳性.所以在抗病*治疗过程中有必要进行高敏HBV-DNA检测。
该患者经过抗病*治疗监测，肝功能指标均正常，虽然HBeAg（+），但HBV-DNA被控制在检测下限，说明该患者药物治疗良好，病*在体内被抑制。
随着检验技术的发展，要实现HBV感染的精准诊断，就必须将宿主因素与病*因素予以统筹和整合。在充分认识乙肝五项和HBVDNA定量等常规病*学指标的临床意义的基础上，还应
